质量风险管理（Quality Risk Management, 缩写QRM），以及 快速监测技术（Rapid Monitoring Method, 缩写RMM）。

    关于QRM，是此次欧盟GMP附录一改版一再强调的概念和急迫需要建立的公司文化。而RMM，是FDA在过去多年一直致力于质量源于设计QbD中与过程分析技术相关的新技术，在此次欧盟改版中也被前所未有的提及并定义和规范。我们一起来看看这两个概念撞击后，给我们制药行业带来的提示。

      环境监测系统能够使我们的洁净室设施处于更好的控制状态下。也可用于协助评估清洁/消毒计划的效果，并找出数据趋势，藉此及早发现潜在的微生物问题。

      质量风险管理 (Quality Risk Management，QRM)为设施内环境监控风险提供了一整套的管理方法。洁净室/洁净设施确效时取样的位置会在风险评估期间进行评定，以找出最有可能引入微粒或微生物污染的高风险区域。找出这些区域后，便可进行风险降低作业，将取样活动集中在这些高风险位置。

      此外,新的快速监测法 (Rapid Monitoring Method，RMM) 是专为改善样本处理量、减少延迟及协助质量管控作业整体优化而开发，而质量风险管理（QRM）正是整合这些监测方法的绝佳工具。快速监测法 是制药产业的一大创举，能协助业界有效提升产品质量。这些方法也可用于主动监测流程，而不是仅在事后回顾环境和质量情况。

      在微生物环境监测中，风险管理方法的使用是 cGMP 中重要的一环。微生物学家必须考虑环境的各个方面，并决定最适合其系统的监测等级，再提供正当理由说明为何使用和选择所用技术与所选地点。在某些情况下，企业可能必须在最短时间内恢复生产，或是需要实时排除环境问题。比如说，针对偏差立即提供回馈能让人员在进行生产监测时，同时侦测问题。调查此类事件的所需时间取决于使用何种方法。若使用快速监测技术，调查时间仅需几个小时。若使用的是传统的培养方法，则可能耗时数天，甚至是数周。

      为了促进制药产业的创新，美国 FDA 已推出许多支持措施，包括：

Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century:A Risk-Based Approach  (21 世纪制药产业现行药品优良制造规范 (CGMP)：基于风险的管理方法)

Advancement of Emerging Technologies to Modernize the Pharmaceutical Manufacturing Base (推动新兴技术进步以实现药物制造现代化)

      这些措施的目标是实现制药流程现代化并改善其质量，以及鼓励业界采用基于风险的，连续的实时质量保证方法。

      新技术推动新方法

传统的微生物方法虽然在微生物学应用上颇有成效，但这些方法有许多限制，其中包括取得结果所需的时间、可培养性，以及微生物 ”可存活但无法培养”(VBNC)等问题。传统方法的局限性，技术进步带来的可能性，催生出新一代的快速与替代性微生物方法。这些方法包含所有新的微生物技术或流程，比起传统方法，更能改善微生物分离、培养或鉴定的速度与效率。

      快速微生物检测技术运用化学和物理方法来侦测或量化微生物。

比如“激光荧光”(Laser-Induced Fluorescence，LIF) 技术的出现，使连续进行实时微生物监测的仪器得以问世。“激光荧光” 技术 运用高强度光源 (如 405 nm 激光) 在通过侦测细胞之粒子中诱发光散射和荧光，进而达成惰性粒子和生物制剂 (细菌、酵母和霉菌) 的实时侦测。

      空气样本通过光学室采集，由激光光源照亮。有粒子穿过粒子流量路径侦测室中的激光束时，即会发生光散射现象。只有含有荧光分子的粒子 (如所有微生物细胞中皆存在的 NADH 和核黄素) 会在第二侦测器发出讯号。此技术也可侦测吡啶二羧酸 (Dipicolinic acid,DPA)。吡啶二羧酸是孢子内的一种分子。滤光片能确保第二侦测器只会侦测到适当波长的荧光，并确保一般粒子散射光不会干扰此讯号。

      数家制药公司目前已在例行维护作业中使用这些技术，以改善停机后的环境监测措施。将 RMM 应用在这些场合，可加快生产恢复的速度、将停机时间降到最低，并提升制造生产力。此外，这些方法在调查期间也非常实用，因为它们能在连续监测期间侦测偏差，并实时找出问题根源。制药产业的创新，为厂商提供所需的工具，让他们能更加了解持续维持高质量所需的各种生产流程及监测要素。

      快速监测法类型

快速或替代性方法可依数种不同的方式进行分类，以下概述按技术或按应用分类为例。

      以生长为基础的方法

此类别中的方法使用包含微生物生长之生化或生理测量技术的电化学方法来取得可侦测的讯号，例如阻抗微生物学 (微生物生长期间的可测量电气阀值) 以及生化和碳水化合物基质的使用。

     直接测量法

一般而言，直接测量法使用活性染剂与激光激发来侦测并量化无细胞生长的微生物。

      细胞元素分析法

这种方法运用特定细胞元素 (ATP、内毒素、蛋白质、表面高分子) 的表现来间接确定微生物的存在 (即基因型方法)。

      光学光谱分析法

光学光谱分析法运用光散射及其他技术来侦测微生物，并进行量化与鉴定。使用此方法产生的粒子计数器资料通常称为「实时」数据。

      核酸扩增法

PCR-DNA 扩增、RNA 型反转录酶扩增、16S rRNA 分型以及基因定序，皆属于此类别下的常用微生物鉴定方法。

      微机电系统

( MICRO - ELECTRICAL - MECHANICAL  SYSTEM，MEMS )

这种微型技术运用微数组、生物传感器以及纳米科技。

      FDA 对快速监测方法验证的期望

     在实施新的快速监测方法之前，FDA 建议企业应主动联系他们，以考虑其应用的各个层面。

     目前关于快速方法验证的指南 (包括最近修订的 (技术报告第 33 号 (2013)：环境监测计划基本要点 第<1223> 章 - 微生物替代方法验证) 与 (欧洲药典 第 5.1.6 章))， 可作为与 FDA 讨论的起点。研发新的验证策略是可行的，只要该策略有科学依据且理由正当。

      这些指南文件说明验证的基本概念，例如参数与接受标准。有多种途径可供鉴定新快速方法是否合格，合格的快速方法日后可用于支持 FDA 规范药品的制造。

      如果快速方法的适用产品为新产品，则该方法可列于 NDA 或 ANDA；但如果适用产品为现有产品，且快速方法会取代产品最初提交数据内的微生物方法，可能需要提出核准后变更说明或是核准前补充说明。核准后，后续的产品申报会在年度产品报告中详细说明， 其中应包含有关快速方法的具体信息。

      针对多项快速方法，FDA 建议以过程分析技术 (PAT) 模型进行管理。

      过程分析技术审查与检验小组系由 CMC 审查员、法规遵循主管等所组成，PAT数据将提交给该小组处理。PAT 申请可包含 CP，以及核准前/后检验。由于最合适的法规策略 (例如 PAT、CP 或核准前补充说明) 取决于欲变更的微生物方法、该方法的使用方式和受影响的产品，FDA 强烈建议于实施阶段早期即与 FDA 讨论所提出的变更。

     若快速监测方法变更会影响到 NDA 或 ANDA 中未包含的流程中微生物方法，那么该快速监测方法的实施，将不通过正式法规流程管理，而改为经由企业的内部变更管制计划进行管理，可能较为完善。此类别可能包含的流程中试验包含生物负载试验、纯净水分析和环境监测。

      制药产业已被要求通过强化全球法规指南，提高无菌保证标准。多家公司已投资快速方法，以进行侦测极限达单一微生物细胞的连续实时监测。新方法对环境条件的改变可以说是立竿见影，进而达到风险降低，调查加快，以及提高制药品质监测标准的效果。